Nacido en Chicago, John Reilly se embarcó por primera vez en el mundo de la actuación a los 30 a través de pequeños papeles en importantes programas de televisión en la década de 1970. De acuerdo con los créditos de IMDb de Reilly, comenzó con papeles menores en programas como Kojak, El show de Mary Tyler Moore, Lou Granty Hawaii Five-O.
Las cosas mejoraron en 1978 cuando Reilly fue elegido como el personaje de Jeremiah Taylor en la serie de televisión. Como fue ganado el Oeste – y en lugar de aparecer en un solo episodio, Reilly tuvo un papel recurrente en cuatro episodios. En 1983, consiguió el papel de Roy Ralston en Dallas durante seis episodios, según su página de IMDb.
Reilly tuvo su gran oportunidad en 1984, según Nosotros semanalmente, cuando fue elegido como el personaje de Sean Donely en la serie dramática estadounidense Hospital General. Fue un gran concierto para aterrizar porque la serie de ABC es «la telenovela estadounidense de mayor duración en producción», según el medio. Reilly interpretó el personaje de Donely hasta 1995, pero regresó brevemente como su personaje en 2013 para celebrar el 50 aniversario de Hospital General.
